Опыт лечения тяжелых форм угревой болезни

Опыт лечения тяжелых форм угревой болезни

Я.Ф. Кутасевич, И.А. Маштакова ГУ «Институт дерматологии и венерологии АМН Украины», Харьков

Ключевые слова Угревая болезнь, тяжелые формы, системное лечение, изотретиноин, инновационная технология LIDOSE.

Обыкновенные угри (Acne vulgaris) — хроническое заболевание аппарата сальных желез, которое преимущественно манифестирует в пубертатном периоде и характеризуется гиперпродукцией кожного сала, нарушением процессов фолликулярной кератинизации, колонизацией Propionibacterium acnes и воспалением. Это одно из наиболее распространенных заболеваний человечества, так как, по данным разных авторов, от 80 до 95 % представителей популяции хотя бы один раз в жизни имели эпизод акне. Обычно заболевание начинается в подростковом возрасте и длится в течение 4—5 лет. В отдельных случаях продолжается в более поздний период. Точной статистики заболеваемости населения Украины нет. Влияние акне на качество жизни пациентов включает физическую, эмоциональную и социальную составляющие. Нужно отметить, что этот процесс, как правило, приходится на пубертатный период, характеризующийся наибольшей эмоциональной нестабильностью. А учитывая то, что высыпания локализуются преимущественно на открытых участках кожи, их появление воспринимается как большая жизненная неприятность и в значительной мере сказывается на социальной адаптации молодого человека, нередко сопровождается депрессией и даже суицидальными намерениями [1, 2, 4, 9, 14].

Отчет экспертов Глобального альянса по улучшению последствий акне подчеркивает важность рассмотрения акне как хронического заболевания, которое оказывает серьезное влияние на качество жизни пациентов и требует активных терапевтических подходов [15].

К патогенетическим факторам развития угревой болезни относят: патологический фолликулярный гиперкератоз, избыточное образование секрета сальных желез, размножение Propionibacterium acnes, воспаление. Характер и объем секреции сальных желез, выраженность гиперкератоза контролируют андрогены. Заболевание связано, как правило, с гиперандрогенией. Она вызвана не только повышенным биосинтезом и секрецией андрогенов в железах, но и снижением концентрации тестостеронэстрадиолсвязывающего глобулина в плазме крови, образованием в тканях-мишенях 5-альфа-дегидротестостерона и других биологически активных метаболитов тестостеторона, повышенной чувствительностью рецепторов в реагирующих клетках с последующим изменением внутриклеточной динамики гормонов, торможением выведения андрогенов из организма. Изучение в ГУ «Институт дерматологии и венерологии АМН Украины» уровня половых гормонов показало, что те или иные эндокринные нарушения у пациентов с акне, обусловливающие абсолютную или относительную гиперандрогению, наблюдались у 89 % больных акне средней степени тяжести и практически у всех пациентов с тяжелой формой угревой болезни [5, 7].

Значительную роль в развитии клинической картины заболевания играет его воспалительная фаза, в патогенезе которой ключевая роль принадлежит Propionibacterium acnes, которые:

• осуществляют гидролиз кожного сала до обладающих воспалительным действием жирных кислот;
• привлекают полиморфноядерные лейкоциты, поглощающие P. acnes, при этом высвобождаются гидролитические ферменты, разрушающие эпителий;
• вызывают воспаления и разрушения структур дермы при попадании содержимого фолликула (в том числе протеолитических ферментов) в собственно кожу;
• прямо активируют систему комплемента.

Роль микроорганизмов в развитии акне не ограничивается только ростом обсемененности P. acnes, но и увеличением удельного веса патогенной флоры, особенно золотистого и гемолитического стафилококков, смещением равновесия в сторону дифтероидов [3, 6, 11].

В то же время в ряде работ подчеркивается, что иммунологическая реакция на бактериальный фактор не менее важна в патогенезе угревой болезни [12, 16, 17].

Учитывая описанные выше основные патогенетические звенья заболевания, терапевтические подходы к лечению больных угревой болезнью выглядят следующим образом (рис. 1).

Рис. 1. Основные терапевтические подходы к лечению больных угревой болезнью

Таким образом, ретиноиды, в первую очередь системные, оказывают влияние на все звенья патогенеза заболевания. Применение системного ретиноида изотретиноина стало революционным шагом в лечении пациентов с угревой болезнью.

Основные показания для назначения изотретиноина:

• выраженная себорея и тяжелые формы акне;
• акне средней тяжести при неэффективности традиционной терапии;
• склонность к образованию рубцов;
• акне, сопровождающееся выраженными психоэмоциональными расстройствами, связанными с заболеванием.

По данным литературы, препарат обеспечивает клиническое выздоровление в 80—90 % случаев.

Характеризуя фармакологические свойства изотретиноина, следует отметить, что степень выраженности побочных эффектов имеет дозозависимый характер; препарат относится к плохорастворимым соединениям, что определяет его низкую биодоступность. Его усвояемость во время еды — до 40 %, натощак — 25 %. При этом метаболизм изотретиноина крайне вариабелен, что требует индивидуального подбора дозы для каждого пациента [9].

Все это вызвало необходимость создания новой лекарственной формы, которая увеличила бы биодоступность, уменьшила изменчивость метаболизма изотретиноина, снизила вероятность развития побочных эффектов.

Новые возможности в терапии акне открыла инновационная технология LIDOSE (SMB Technology SA, Бельгия). Капсула препарата изотретиноина представляет собой суспензию. Подобно всем остальным суспензиям, эта лекарственная форма содержит растворенную и нерастворенную фракции. Технология LIDOSE позволила увеличить количество растворенной фракции изотретиноина в капсуле на 13,5 % (с 40,2 до 53,7 %) [9].

Биодоступность новой лекарственной формы изотретиноина (LIDOSE) увеличилась на 20 % [18]. Поэтому капсулы изотретиноина LIDOSE по 8 и 16 мг эквивалентны дозам 10 и 20 мг обычного изотретиноина (рис. 2, 3, табл. 1, 2) [19, 20]. Это позволяет сократить курсовую и суточную дозу изотретиноина для пациента с сохранением эффективности терапии [9].

Рис. 2. Исследование SMB-ISO-SDO12

Рис. 3. Исследование SMB-ISO-SS013

Данные исследований также свидетельствуют о меньшей зависимости биодоступности изотретиноина LIDOSE от приема пищи. Биодоступность изотретиноина LIDOSE не во время еды выше практически в два раза по сравнению с обычной формой изотретиноина (рис. 4) [9, 21].

Рис. 4. Биодоступность изотретиноина при условии приема с пищей и без нее [9]

Это важно, так как в современных условиях работающий человек не всегда имеет возможность принимать пищу вовремя и в достаточном объеме. Кроме того, курс лечения длится несколько месяцев, что тоже может увеличивать вероятность нарушения режима приема. Меньшая зависимость усвоения изотретиноина LIDOSE от приема пищи дает большую уверенность в успешном результате лечения.

Технология LIDOSE также позволила сократить количество изотретиноина, который не абсорбируется, но присутствует в пищеварительном тракте (табл. 3) [9]. Это, в свою очередь, снижает вероятность развития побочных эффектов со стороны органов пищеварения [9].

Результаты перекрестного открытого рандомизированного исследования SMB-ISO-SSO13 (Франция, 2002) показали достоверное снижение изменчивости метаболизма изотретиноина в форме LIDOSE по всем основным исследуемым фармакологическим показателям. Снижение вариабельности метаболизма изотретиноина обеспечивает достижение прогнозированности эффекта терапии при применении препарата у конкретного пациента.

Цель работы — изучить клиническую эффективность препарата «Акнетин» при угревой болезни средней и тяжелой степени, а также у пациентов с розовыми угрями, торпидными к традиционной терапии.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 39 больных: 33 — пациенты с угревой болезнью в возрасте от 18 до 27 лет (мужчин — 16, женщин — 17) и 6 — пациенты с розовыми угрями в возрасте от 32 до 47 лет (мужчин — 1, женщин — 5). При оценке степени тяжести угревой болезни использована классификация, разработанная в ГУ «Институт дерматологии и венерологии АМН Украины» (2004) [8], в которой учтены практически все критерии, отображающие основные информативные показатели анамнеза, клиники, сопутствующей патологии, позволяющие составить всестороннее представление о дерматозе.

С больными были оговорены возможные побочные эффекты применения изотретиноина. Женщинам детородного возраста в первую очередь разъяснялась возможность развития тератогенного эффекта и необходимость предотвращения беременности за две недели до назначения препарата, на протяжении всего курса лечения и в течение двух месяцев после его окончания, на что больные давали письменное согласие.

Пациент был поставлен в известность о необходимости проведения биохимического исследования крови (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, триглецириды, холестерин) и повторения этого исследования через месяц после начала лечения и в последующем каждые три месяца. Больных предупреждали о том, что на период лечения «Акнетином» следует отказаться от ношения контактных линз, меньше работать за компьютером, при выраженной сухости глаз использовать жидкости типа «искусственная слеза». Больного информировали о возможности кратковременного обострения заболевания на второй неделе терапии с последующим регрессом симптоматики. Объясняли, что рекомендованная дозировка «Акнетина» предусматривает прием однократно или дважды в сутки вместе с пищей для более эффективного усвоения препарата, при этом необходимо исключить алкоголь, ограничить продукты, богатые витамином А (или провитамином) — морковь, печень, яйца и другие, не употреблять излишне жирные продукты, не применять поливитамины и пищевые добавки, следует избегать воздействия солнечной инсоляции и УФ-терапии. При необходимости использовать солнцезащитный крем с высокой степенью защитного фактора. Больной в период лечения и в течение 30 дней после окончания терапии не может являться донором. В связи с возможностью ухудшения ночного зрения больной не должен водить транспортные средства и выполнять опасные работы в темное время суток. Необходимо также помнить, что противопоказано сочетание изотретиноина с антибиотиками тетрациклинового ряда из-за опасности развития внутричерепной гипертензии.

Всем больным, которые участвовали в настоящем исследовании, было проведено комплексное обследование, включающее клинический анализ крови и мочи, биохимические исследования крови (в т. ч. содержание глюкозы, общего билирубина, АСТ, АЛТ, триглицеридов, бета-липопротеидов, мочевины, мочевой кислоты), уровень половых гормонов, у женщин тест на беременность перед началом терапии и в последующем ежемесячно в процессе лечения и спустя 5 недель после, при необходимости назначали консультацию у смежных специалистов.

По степени тяжести дерматоза больные акне распределились следующим образом: среднетяжелая степень — 18 человек (мужчин — 7, женщин — 11), тяжелая форма акне — 15 (мужчин — 9, женщин — 6).

У пациентов со среднетяжелым течением заболевания в клинической картине на фоне повышенной жирности кожи отмечено множество комедонов (открытых и закрытых) без выраженных воспалительных явлений, а также множество папулопустулезных элементов. Следует отметить, что патологический кожный процесс носил диссеминированный характер, то есть отмечалось поражение кожи лица, шеи, груди, спины, реже плеч — у 11 больных; локализация на лице и шее — у 7 пациентов. Однако у пациентов с поражением только лица и шеи превалировали папуло-пустулезные высыпания, сливающиеся в инфильтративные очаги с обильным гнойным отделяемым.

При тяжелом течении дерматоза диссеминированный патологический процесс отмечался у 12 человек (мужчин — 8, женщин — 4), а поражения лица и шеи — у 3 (мужчин — 1, женщин — 2). Мы отнесли три случая с поражением только лица и шеи к тяжелым формам, так как они сопровождались множеством абсцедирующих узлов, у 2 пациентов пришлось прибегнуть к хирургическому вмешательству в связи с тем, что конглобатные элементы локализовались у мужчины в области нижнего века, у женщины — в области верхнего века. При тяжелом течении акне наряду с выраженными явлениями себореи, большим количеством комедонов регистрировалось множество папулопустул, узлов, кист, свищевых ходов, а также келлоидные рубцы.

Также под нашим наблюдением находилось 6 пациентов с папулопустулезной формой розовых угрей. Длительность заболевания варьировала от 3 до более 10 лет.

Результаты и обсуждение

Всем больным в качестве системной терапии был назначен препарат «Акнетин». Мы проводили индивидуальный подбор дозы препарата на курс лечения для каждого пациента. «Акнетин» назначали пациентам со среднетяжелым течением дерматоза в дозе 0,3—0,4 мг/(кг·сут), с тяжелой формой заболевания — 0,4—0,8 мг/(кг·сут); для терапии при розовых угрях — 0,3—0,5 мг/(кг·сут). Длительность терапии определялась динамикой разрешения патологического процесса и составляла у пациентов со среднетяжелым течением заболевания 1,5—2 мес, в дальнейшем мы снижали дозу препарата и кратность его приема, общая длительность терапии составила 3—4 мес. При тяжелых формах акне — 2—3 мес, с дальнейшим снижением дозы препарата и кратности его приема, общая длительность терапии — 4—6 мес. При лечении пациентов с розовыми угрями: у двух пациентов — 2 мес, у одного — 4 мес; у трех — непрерывный прием «Акнетина» 4 месяца, с дальнейшим снижением дозы препарата и кратности его приема и переходом на поддерживающую дозу 1 раз в неделю 8 мг.

При комбинированном лечении с назначением «Акнетина» все пациенты с угревой болезнью уже в конце первого месяца отмечали заметное снижение сальности и были довольны результатами терапии. Особенно это было заметно у больных с тяжелой степенью тяжести дерматоза. На втором месяце лечения мы отмечали регресс воспалительных элементов сыпи, очищение кожи от комедонов, отсутствие новых высыпаний. Одному пациенту с тяжелым течением акне доза «Акнетина» была увеличена с 0,5 до 0,8 мг/(кг·сут) в течение трех недель в связи с медленной динамикой разрешения патологического процесса.

Рис. 5. Больная Г. до лечения (А) и через два месяца после начала лечения (Б)

Рис. 6. Больная К. до лечения (А) и через месяц после начала лечения (Б)

Со среднетяжелой формой акне закончили лечение все пациенты: полное разрешение патологического процесса отмечено у 14 больных, значительное улучшение — у 4. С тяжелой формой акне закончили терапию 13 пациентов: полное купирование клинических проявлений заболевания регистрировалось у 10 больных, значительное улучшение — у 2; одной пациентке после месяца лечения «Акнетином» в дозе 0,6 мг/(кг·сут) пришлось отменить терапию в связи с отсутствием положительной динамики (отмечался выраженный дисбаланс уровня половых гормонов в начале лечения, при этом назначение «Диане-35» было противопоказано по заключению гинеколога).

У всех пациентов переносимость лечения была удовлетворительной. Клинико-лабораторные показатели находились в пределах нормы, однако у 4 пациентов отмечено незначительное повышение уровня триглицеридов, чем было продиктовано снижение дозы.

Выводы

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что изотретиноин является препаратом выбора для лечения тяжелых форм угревой болезни и среднетяжелых в случае рецидивирующего течения и/или резистентности к другим методам терапии, склонности к образованию рубцов, выраженном психоэмоциональном напряжении.

Инновационная форма LIDOSE (Акнетин) имеет ряд преимуществ:

• позволяет снизить однократную и курсовую дозу изотретиноина на 20 %;
• повышает биодоступность препарата;
• его усвояемость меньше зависима от приема пищи;
• меньшая вариабельность метаболизма позволяет достичь прогнозируемого эффекта.

Проведенные исследования свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности препарата «Акнетин» и хорошей его переносимости.

Эффективность терапии «Акнетином» представлена на рис. 5, 6.